Duale incretine-agonist

Tirzepatide: één peptide, twee receptoren, een bewust scheve balans

Tirzepatide was de eerste verbinding uit de nieuwe generatie incretine-analogen die het tot grootschalig klinisch onderzoek bracht. Op deze site leggen we uit wat het molecuul bijzonder maakt en hoe onderzoekers het hebben bestudeerd.

GIP-R GLP-1-R
Schematisch: de affiniteit voor de GIP-receptor ligt dicht bij die van natuurlijk GIP, die voor de GLP-1-receptor duidelijk lager dan die van natuurlijk GLP-1.
Alleen voor laboratoriumonderzoekDeze site is informatief en beschrijft tirzepatide als onderzoeksverbinding voor laboratoriumwerk. Er staat geen advies over toepassing bij mens of dier op, en niets hier is medisch advies.
39

aminozuren

De keten is gebaseerd op de sequentie van GIP, aangevuld met elementen die de GLP-1-receptor herkent.

C20

vetzuurketen

Een dicarbonzuur, via een linker aan lysine 20 gekoppeld, zorgt voor binding aan albumine.

~5 dagen

halfwaardetijd

Lang genoeg voor een wekelijks schema in de klinische onderzoeksprotocollen.

Wat is tirzepatide en waar komt het vandaan?

Lange tijd draaide het incretineonderzoek vrijwel alleen om GLP-1. Het tweede incretinehormoon, GIP, gold als minder interessant, onder meer omdat het bij mensen met diabetes type 2 een afgezwakte werking leek te hebben. Toch bleef de vraag hangen of beide signalen samen meer zouden opleveren dan elk afzonderlijk. Onder de werknaam LY3298176 werd een peptide ontwikkeld om precies dat te toetsen. De eerste publicatie in Molecular Metabolism uit 2018 beschrijft zowel de laboratoriumkarakterisering als de vroege fase-1-studies.

Tirzepatide werking: wat “onevenwichtig” betekent

Een duale agonist hoeft niet beide receptoren even sterk aan te spreken. Bij tirzepatide is dat bewust niet zo: de verbinding bindt aan de GIP-receptor ongeveer even sterk als het lichaamseigen hormoon, maar aan de GLP-1-receptor zwakker. Daarnaast ontdekten onderzoekers dat tirzepatide aan de GLP-1-receptor vooral de cAMP-route activeert en minder β-arrestine rekruteert. In een artikel in JCI Insight noemen de auteurs het molecuul daarom een “imbalanced and biased” agonist. Meer daarover lees je bij de receptorbiologie van tirzepatide.

Tirzepatide als onderzoekspeptide

Voor laboratoria is tirzepatide een handig instrument om de bijdrage van GIP-signalering te ontrafelen. Door resultaten te vergelijken met een selectieve GLP-1-agonist kun je in celmodellen nagaan welk deel van een effect via welke receptor loopt. Omdat de verbinding in zeer grote klinische programma's is onderzocht, is er bovendien veel vergelijkingsmateriaal beschikbaar.

Gevriesdroogd onderzoeksmateriaal is onder meer verkrijgbaar bij Peptides EU, waar je tirzepatide voor laboratoriumgebruik met de volledige specificaties vindt. Voordat je bestelt, loont het om de checklist voor het bestellen van tirzepatide door te nemen.